Mucoviscidose : de nouvelles perspectives dans la recherche thérapeutique

Maladie génétique rare, la mucoviscidose résulte de l’absence ou de la déficience de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), qui est exprimée dans les cellules épithéliales de nombreux organes. Cette protéine régule le transport transmembranaire des ions chlorure et bicarbonate. Son altération entraîne des sécrétions épaisses et visqueuses, responsables d’une obstruction des voies aériennes favorisant infections, inflammation chronique et lésions pulmonaires structurelles. Au-delà de l’atteinte respiratoire, la mucoviscidose touche notamment le pancréas, le foie et le tractus digestif.

De nouveaux enjeux liés à l'augmentation de l'espérance de vie

L’approche thérapeutique repose sur des traitements modulateurs de la CFTR, capables d’agir sur la protéine défectueuse. L’administration de ces traitements rétablit le transport ionique, améliore l’hydratation de la surface épithéliale, fluidifie le mucus et restaure le battement ciliaire, favorisant ainsi la clairance mucociliaire. « Les modulateurs de la CFTR permettent, entre autres, de réduire les exacerbations pulmonaires, qui contribuent à une dégradation irréversible de la fonction respiratoire », souligne Fredrick Van Goor, responsable de la recherche sur la mucoviscidose chez Vertex Pharmaceuticals. Avec l'arrivée de ces traitements, la mucoviscidose est devenue une pathologie chronique de l’adulte. « Cette évolution soulève de nouveaux enjeux auxquels nous devrons répondre : comorbidités liées à l’âge, suivi à long terme, santé mentale, qualité de vie, et distinction entre les effets liés à la maladie et ceux associés aux traitements », précise le chercheur.

Les limites actuelles et les perspectives

Malgré ces avancées majeures, environ 5 % des patients atteints de mucoviscidose présentent des mutations ne permettant la production d’aucune protéine CFTR fonctionnelle, rendant les modulateurs actuels inefficaces. « Pour cette population, Vertex développe des approches de thérapie génique et, notamment, un ARN messager. Cette approche est la plus avancée : elle vise à permettre la production de la protéine manquante », indique Fredrick Van Goor.

Parallèlement, la recherche s’attache à optimiser les trithérapies existantes. L’objectif n’est plus de corriger partiellement la protéine CFTR, mais d’en restaurer la fonction de façon complète et durable, tout en réduisant la charge thérapeutique. « Cela passe par le développement de molécules plus puissantes et mieux ciblées, l’amélioration de la biodisponibilité et la simplification des schémas posologiques, avec des traitements administrés une fois par jour », précise le spécialiste.

Alyftrek (deutivacaftor/tezacaftor/vanzacaftor) - nouvelle trithérapie développée par Vertex pour les patients âgés de 6 ans et plus présentant au moins une mutation non-classé I du gène CFTR - illustre cette dynamique. Autorisé en juin dernier en Europe, ce médicament a démontré une non-infériorité par rapport à Kaftrio (ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) sur la fonction pulmonaire, avec des résultats supérieurs sur la réduction du chlorure sudoral, examen clé du diagnostic de la mucoviscidose. Il devrait être prochainement mis à disposition des patients français.