Hypercholestérolémie familiale hétérozygote : baisse de 50% du LDL-cholestérol sous inclisiran tous les 6 mois

L’hypercholestérolémie familiale est caractérisée par une augmentation des taux de LDL et du risque de pathologie athéroscléreuse cardiovasculaire prématurée. Les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 réduisent le LDL cholestérol de plus de 50 % mais nécessitent une injection toutes les 2 à 4 semaines. Dans une étude de phase 2, l’injection, 2 fois par an, d’inclisiran, un petit ARN interférant a prouvé son efficacité en inhibant la synthèse hépatique de PCSK9 chez l’adulte ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Les résultats d’une étude de phase 3 (ORION 9), en double insu, sont publiés dans le N Engl J Med. Un total de 482 adultes qui avaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu soit du placebo, soit une injection sous-cutanée d’inclisiran à la dose de 300 mg et cela à J1, à 3 mois, à 9 mois et à 15 mois. L’âge médian des patients était de 56 ans et 47 % étaient des hommes. Le cholestérol LDL moyen initial était de 1.53 g/l. Au bout de 18 mois, le LDL cholestérol était réduit en moyenne de 39.7 % (IC 95 % = -43.7 à -35.7%) dans le groupe inclisiran alors qu’il a augmenté de 8.2 % (4.3 – 12.2%) dans le groupe placebo, donnant une différence entre les groupes de -47 % (-53.5 à -42.3, p < 0.001). La variation moyenne de LDL cholestérol entre le 3ème mois et le 18ème mois, ajustée sur le temps, était de 38.1 % (-41.1 à -35.1) dans le groupe inclisiran alors que l’augmentation était de 6.2 % (3.3 à 9.2) dans le groupe placebo, donnant une différence entre les groupes de –44.3 % (-48.5 à -40 %, p < 0.001). Les réductions du LDL cholestérol étaient les mêmes dans tous les génotypes d’hypercholestérolémie familiale. Les effets secondaires étaient similaires dans les deux groupes. Dans le même numéro sont publiés les résultats de l’étude ORION 10 et de l’étude ORION 11 dans lesquelles des patients ayant une pathologie cardiovasculaire athéroscléreuse (ORION 10) et des patients ayant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou un facteur de risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ORION 11) et qui avaient un LDL cholestérol élevé malgré un traitement par statine à une dose maximale tolérée, ont été inclus. Les patients recevaient soit l’inclisiran à la dose de 284 mg, soit du placebo, par injection sous-cutanée à J1, 3 mois puis tous les 6 mois sur 18 mois. 1 561 patients ont été randomisés dans l’étude ORION 10 et 1 617 dans l’étude ORION 11. Le LDL cholestérol moyen au début de l’étude était de 1.04 ± 0.38 g/l dans l’étude ORION 10 et de 1.05 ± 0.39 g/l dans l’étude ORION 11. A 18 mois, l’inclisiran avait réduit le LDL cholestérol de 52.3 % (48.8 à 55.7) dans l’étude ORION 10 et de 49.9 % (46.6 à 53.1) dans l’étude ORION 11 avec des réductions ajustées sur le temps de 53.8 % (51.3 à 56.2) et 49.2 % (46.8 à 51.6, p < 0.001) pour toutes les comparaisons avec le placebo. Les effets secondaires étaient similaires dans les groupes inclisiran et placebo, même si les effets secondaires au niveau des sites d’injection étaient plus fréquents dans le groupe inclisiran que dans le groupe placebo (2.6 % vs 0.9 % dans l’étude ORION 10 et 4.7 % vs 0.5 % dans l’étude ORION 11) mais les réactions étaient modérées et aucune n’a persisté. Des réductions du LDL cholestérol d’environ 50 % sont donc obtenues avec l’inclisiran administré par voie sous-cutanée tous les 6 mois. Reste maintenant à voir l’effet sur les événements cardiovasculaires.